Door stoffen op atoomniveau met een label te volgen in het lichaam, kan het effect van de behandeling van een metabole ziekte gemeten worden, dachten onderzoeker Sander Garrelfs en prof. Jaap Groothoff van het Amsterdam UMC. Ze testen hiermee de werkzaamheid van een nieuw medicijn voor de metabole ziekte PH1 en ontvingen een UMD Grant om dit beschikbaar te maken voor andere onderzoekers.
“Metabole ziekten worden vaak veroorzaakt doordat één eiwit niet goed werkt in het lichaam. Als je onderzoek doet naar behandelingen van metabole ziekten, wil je exact weten waar het mis gaat en wat er gebeurt na de start van een behandeling. Het is dan handig om stoffen te kunnen volgen,” aldus onderzoeker Garrelfs. “In het Amsterdam UMC doen wij dit met behulp van stabiele isotopen. Wij willen graag samenwerken met andere academische centra om kennis met elkaar te delen en zo meer metabole ziekten te doorgronden.”
Atomen en isotopen
Garrelfs: “Alle moleculen bestaan uit atomen, waarvan de kern bestaat uit protonen en neutronen. In de natuur is het aantal protonen meestal gelijk aan het aantal neutronen. De atoomkern kan echter ook een extra neutron bevatten, wat alleen invloed heeft op de massa van het atoom. Wij maken gebruik van deze zwaardere atomen, zogenoemde stabiele isotopen. Door het verschil in gewicht is het voor ons mogelijk om een via het infuus toegediende stofje te onderscheiden. Door op vaste tijdstippen bloed af te nemen brengen we in kaart wat er met het stabiele isotoop en dus die stof gebeurt.”
Metabole ziekten als metronetwerk
“Metabole ziekten worden veroorzaakt door één foutje, maar dat ene ontbrekende eiwit kan soms op heel verschillende plekken schade aanrichten. Riekelt Houtkooper vergelijkt het met een metronetwerk in een stad. Als in een metrolijn één metro stremt, heeft dat gevolgen voor de hele lijn, maar ook voor andere lijnen en vooral de mensen die vervoerd moeten worden. Alles heeft invloed op elkaar, maar hoe precies, dat weet je zonder zo’n kijkje in het lichaam niet.”
PH1 behandeling
De onderzoeker werkt met prof. Jaap Groothoff, gespecialiseerd in nierziekten bij kinderen. “We hebben deze techniek gebruikt om het oxaalzuurmetabolisme in kaart te brengen. Nu onderzoeken we ook de effectiviteit van een nieuw medicijn voor de metabole ziekte PH1. Bij patiënten met PH1 (Primaire hyperoxalurie type 1) werkt het leverenzym AGT niet goed of is het zelfs helemaal afwezig, hierdoor maakt het lichaam teveel oxaalzuur aan. Oxaalzuur is slechts een afvalstof die het lichaam kwijt wil. Dit plas je gewoonlijk weer uit, maar mensen met PH1 hebben hier zoveel van, dat het oxaalzuur zich bindt aan calcium en gaat stapelen in de nieren. Dat zorgt bij meer dan 60% van de patiënten uiteindelijk voor nierfalen en vervolgens ook schade in andere organen, zoals ogen, het hart en de botten. De enige behandeling is dan nog een levertransplantatie, meestal met een niertransplantatie.”
Eiwit ‘uitzetten’
In de afgelopen jaren is daarom het medicijn Lumasiran ontwikkeld, dat nu succesvol getest is met patiënten. “Eens in de 3 maanden krijgen de patiënten een injectie in de huid dat met behulp van de techniek RNA interferentie de productie van het eiwit glycolate oxidase (GO) uitzet. Dit voorkomt een kettingreactie die anders zou leiden tot teveel schadelijk oxaalzuur. ” Het werkt, want bij een groot deel van de patiënten werd de oxaalzuuruitscheiding in de urine normaal.
Vitamine B6
“Er is een groep patiënten met PH1 die baat kan hebben bij vitamine B6. Dit was eerder moeilijk te bewijzen als een patiënt al nierfalen had ontwikkeld. Met behulp van stabiele isotopen proberen wij dit nu zelfs in deze complexe groep aan te tonen, om zo de juiste patiënten te selecteren voor de nieuwe behandeling.” Om deze techniek beschikbaar te maken voor andere metabole onderzoekers hebben Garrelfs en collega’s een UMD Grant ontvangen.
Behandelingen op komst
Garrelfs werkt aan zijn promotieonderzoek en wil zich graag ontwikkelen tot kinderarts in het metabole veld. “Bij metabole ziekten kunnen we nog zoveel winnen! Dit zijn ziekten met extreme gevolgen voor kinderen en hun ouders. Tegelijk zien we de ontwikkeling van zoveel innovatieve technieken, bijvoorbeeld RNAi, waar jaren aan gewerkt is. Die vele jaren werk van onderzoekers gaan nu eindelijk leiden tot nieuwe behandelingen. De komende 10 jaar gaat er hopelijk veel veranderen.”
